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江泽飞
军事医学科学院307 医院乳癌科副主任
美国City of Hope 国家医学中心客座 　教授
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
亚太临床肿瘤学会(AOCO)会员

　　国际上已经公认，通过乳癌术后服用抑制雌激素的药物进行内分泌治疗可以有效地降低复发，但往往只使用五年他莫昔芬。在最新一期新英格兰杂志发表的乳腺癌内分泌治疗的MA-17试验显示乳癌术后服用他莫昔芬五年后，继续服用一种新的内分泌治疗药物来曲唑（弗隆），不仅可以更加有效地降低对侧乳癌的发病（下降46%），还使乳癌的复发转移率也明显降低（下降43%），明显提升患者无病存活率，这对于延长乳癌患者的术后生存期和提高生活质量都具有重要的价值。
MA-17试验简介：
　　研究由加拿大国立癌症研究所肿瘤临床研究组发起牵头，陆续有美国、英国、欧洲等多个肿瘤协作组织及肿瘤中心参加。研究从1998年开始，计划4800病人参加，最后入组了5187例病人。手术及ER雌激素受体阳性病人为了预防复发转移，术后标准做法是口服他莫昔芬5年，一般就不再治疗了,只是观察等待。MA-17试验的病人在5年结束以后分为两组，一组用弗隆5年，一组用外形、色、味与弗隆完全相同的安慰剂5年。主要研究目的是观察他莫昔芬之后，再加弗隆是否会减少乳癌的复发转移。

MA-17试验结果：
　　入组病人在用完他莫昔芬之后有2575个人接着用弗隆，2582人用假药安慰剂，从98年开始至今中位随访2.4年。在弗隆组已经发生复发转移的是75例病人，而安慰剂是132例病人。经过统计推算，4年无病存活也就是到4年时没有出现任何复发的健康存活率弗隆组是93%，安慰剂组是87%，相差6个百分点。因为两组样本很大，这6%的差异统计学上有非常显著的意义：P=0.00008。而且这种差异是一年一年逐步加大的：第一年是98%及99%差别只差1%，第二年相差2%，第三年差5%，第四年差6%。两组的失败情况弗隆组合计75例，安慰剂组132例。弗隆组比安慰剂组少一半左右，两组死亡原因中死于复发乳癌的弗隆组9例，安慰剂组17例，死于其他原因的差不多。

MA-17试验副作用情况：
　　弗隆组的主要不良反应有潮红、关节痛及肌肉痛。安全性的结论是弗隆的耐受性很好，由于副作用引起的停药与安慰剂相比没有差异。

MA-17试验结论：
　　弗隆是全球第一个也是目前唯一的一个通过后续强化辅助治疗，显著提高后续生存，而使病人受益的药物。病人受益的表现首先是大大降低对侧乳癌的复发，第二是降低乳癌的复发转移，对一个绝经后能进行手术切除的早期乳癌患者来讲，如果完成辅助他莫昔芬后通过后续的弗隆强化治疗，可再进一步提高治疗效果，使她们获得更大益处。
　　正因为这个肯定而明确的结果，促使"独立监控数据委员会"从伦理道德上考虑允许安慰剂组病人改服弗隆从而可以近早受到同样的治疗益处。
　　我们可以这样设想，目前国际上有100万绝经后正在接受他莫昔芬治疗的乳癌病人，假如她们都在5年后再接受5年弗隆强化治疗，将会产生多么难以估量的社会效应。

我国乳癌的发病特点：全世界每年约有50万妇女死于乳腺癌。在北美、西欧乳癌的发病率占女性肿瘤的首位，亚洲相对为低发区。我国乳癌的发病特点有三：1。发病率程逐年上升的势头。2. 发病年龄较轻，30岁开始增加，发病年龄高峰40－49岁，比西方妇女早10－15年。3. 由于受文化发展的限制，我国乳癌病人就诊时的病期相对偏晚，术前偏晚的Ⅲ、Ⅳ期病人的比例均为35%，而同期美国约为15%。当然病期越晚，治疗越加困难。

乳癌的发病原因：还不清楚，但是与乳癌组织暴露在雌激素里的时间延长的关系是不容忽视。
流行病学的研究表明，月经初期早与13岁，绝经时间晚于50岁，初产年龄大于35岁，未生育或未哺乳都属于乳癌高危因素。
绝经后妇女长时间补充雌激素，育龄妇女不加选择地口服甾体激素避孕药，甚至肥胖者，饮食中高蛋白质，高脂肪的摄入，都可引起雌激素水平的提高，延长雌激素对乳腺上皮的刺激增加乳癌的危险性。

乳癌的内分泌治疗：针对雌激素这种因素，人们就逆其道而行之，产生了乳癌的内分泌治疗：要么减少或切断雌激素的来源，要么抵消雌激素作用，阻断雌激素对乳癌细胞的刺激，来治疗控制乳腺癌。
这种治疗也并不是现在才发现创造的，早在1896年有人通过切除双侧卵巢治疗两侧乳癌肺转移病人获得成功。这是世界上第一例内分泌治疗肿瘤的例子，以后一百多年来，人们相继开展了放疗去势，添加雄激素、雌激素、孕激素，垂体放疗，垂体或肾上腺的手术切除，但是治疗反应及风险较大，又无法预测疗效，病人选择有一定困难。
直到1971年，人们发现了在部分乳癌细胞里存在雌激素受体（ ER）ER（+）病人能接受雌激素的刺激，促进肿瘤细胞的生长。但是同样，ER（+）病人如果给予内分泌治疗，切断雌激素来源，抵消雌激素作用，就会取得很好疗效。而ER（-）病人采用内分泌治疗基本无效。
1973年应用抗雌激素制剂他莫昔芬（三苯氧胺）。30年来三苯氧胺广泛应用成为全球药物销售最多的内分泌药物，并认定它是ER（+）病人在一线解救及术后辅助阶段的标准治疗。
但自从1981年芳香化酶抑制剂的研制成功，特别是1992年新一代的芳香化酶抑制剂的研制成功，三苯氧胺标准治疗地位受到了极大的挑战。

芳香化酶抑制剂：是目前乳癌内分泌治疗研究最活跃的部分，绝经后妇女，卵巢功能衰退，体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素。而肾上腺的雄激素只有通过周围组织，例如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊中的芳香化酶，甚至乳癌组织中的芳香化酶，才能转化为雌激素。
而芳香化酶抑制剂这一大类的药物，可以与芳香化酶结合，使它失去酶的活性，使雄激素再也无法转化为雄激素，切断老年妇女雌激素的来源，起到治疗作用。
诺华公司及其前身汽巴公司，在芳香化酶抑制剂的研制过程中作出了重要贡献。
最早在1981年推出了第一代的芳香化酶抑制剂氨基导眠能，1992年又研制了第二代肌肉注射的芳香化酶抑制剂兰他隆。1996年后又完成了弗隆-来曲唑的一系列研究，2001年在中国正式注册上市，为绝经后的乳癌患者战胜肿瘤提供了一种有利的武器。

乳癌治疗流程图：

　　凡能手术的乳癌都先做手术治疗，如果肿瘤偏晚手术困难的话，可先做新辅助治疗，等肿瘤缩小后再做手术切除。术后为了预防复发转移而需要做辅助治疗，预防住了就长期无病存活，预防不住，出现复发转移，就需要做解救治疗，这是初次解救，也就是第一线的解救治疗。一线解救有两个结局：一是CR完全缓解，还应当接着做同样方案的巩固治疗，希望它不要再复发转移，争取第二次长期无病存活。
　　一线解救治疗，另一个结局是病变未控，而需要做再次解救治疗，也就是二线解救，甚至还需要做三线、四线解救。

来曲唑-弗隆何时应用？能起什么作用？处在什么地位？
　　第三代芳香化酶抑制剂新药来曲唑在各阶段的治疗成果都已超过了标准的治疗，取得显著的成绩，例如：一线解救好于TAM；二线解救好于AG，好于甲地孕酮，新辅助治疗好于TAM。
　　而人们翘首的辅助治疗的结果已于2003年10月10日网上率先公布。有关辅助治疗MA-17的试验最新结果的全文刊发在国际医学权威杂志"新英格兰医学杂志"上。

乳癌内分泌治疗的特点？首先是疗效明确，应用方便，与化疗相比毒副反应明显减轻，生活质量高，无脱发，无强烈的恶心呕吐，用药后没有白细胞及血小板的减少，所以病人采用内分泌只咯啊就不需要住院，花费相对便宜。以为病人对这种治疗很容易耐受，所以有可能长期用药。因此，内分泌治疗有效病人的缓解期要比化疗有效的病人明显延长甚至长达半年、一年、几年地进行巩固治疗，保持很好疗效。

乳癌内分泌治疗的现状：遗憾地是，尽管乳癌内分泌治疗效果很好，但在我们国家并没有得到充分重视。中国大陆内分泌治疗费用仅占全部抗肿瘤相关药物的4%，在美国是55%，即使癌症发生情况与中国大陆相似的台湾和日本，他们的内分泌治疗费用也占到20-30%，都是我们的5-6倍。
　　在我们国家乳癌内分泌治疗的主要问题是不相信内分泌治疗效果，在医生及病人心目中，只有输液挂瓶子用上化疗，才算是真正的抗癌治疗，即使一把一把掉头发，难以控制的恶心呕吐，严重的发热感染，白细胞及血小板下降也都在所不惜。至于内分泌治疗，每天只是吃上一片药，太简单、太轻松，反而不敢相信它的疗效。正因为思想上不相信内分泌治疗的效果，所以在实践中不会细致观察内分泌治疗的反应，不会认真评价内分泌治疗的效果，长此以往，形成恶性循环，导致大家不敢单独应用内分泌治疗。即使要用，也是无原则、无计划地与化疗堆加在一起使用。相反，对根治性手术后的、无病状态、不管病人雌激素受体、ER是否阳性，也不管病人是否适合应用内分泌治疗，为了加大预防复发转移的保险系数，想当然地对每个术后乳癌病人都在化疗同时加用三苯氧胺，这样做不仅浪费了药物，还会给病人带来不需要出现的不良反应。所有这些治疗的后果就只能是造成我们国家医药资源的浪费、医疗费用的浪费，同时也不能真正发挥内分泌治疗的作用，使广大乳癌病人特别是雌激素受体阳性病人丧失了一个成本较低、疗效较好的治疗机会。

四大治疗手段：目前，乳癌治疗有了长足的进步，手术、放疗、化疗、内分泌治疗已并列成为乳癌确有疗效的四大治疗手段。乳癌综合治疗的观点已为大家所接受，但是应当告诉大家的是，乳癌综合治疗并不是治疗越多越好，越贵越好，越新越好，而应当根据病人的具体情况，例如病期早晚、转移部位、年龄大小、是否绝经、受体受否阳性以及既往治疗的效果等等反复斟酌，充分考虑后科学合理安排个体化的规范治疗，才能最大限度地减少复发转移，提高生存率，改善生活质量。